黑色素瘤丨维莫非尼疗效，不良反应如何防治？
黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的恶性肿瘤，是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种，容易出现远处转移。欧美黑色素瘤通常和喜欢暴晒有关，但中国发病原因更为复杂。在以往，中国患者基本都只能靠化疗或干扰素治疗，比如达卡巴嗪，效果不好。
对黑色素瘤的基因检测提供了新的思路。在中国黑色素瘤患者中，大约26%的患者存在BRAF基因突变，最普遍的BRAF基因突变是BRAFV600E（占所有突变的约80％）和BRAFV600K（所有突变的5-30％）。BRAF通过激活MAPK通路（RAS/RAF/MEK/ERK通路）促进黑色素瘤的进展，BRAF突变与肿瘤诱导的免疫逃避机制相关，BRAF也参与了黑色素瘤进展的其他机制，如：血管生成，组织浸润和转移。因此，使用能抑制BRAF基因的药物，就可能控制癌细胞生长，达到更好的效果。维莫非尼等BRAF靶向药就此出现。
01
III期临床试验（BRIM-3 试验）
长期随访显示，维莫非尼用于具有BRAFV600突变的转移黑色素瘤患者，中位无进展生存时间（PFS）达到5.3个月，而达卡巴嗪标准化疗对照组的无进展生存时间为1.6个月；更惊人的是，维莫非尼组有48%的患者肿瘤显著缩小，而化疗的有效率只有5%。此外，维莫非尼作为口服靶向药物，较少出现因不良反应而发生停止用药的情况。
靶向药物疗效
基于BRIM-3 试验结果，维莫非尼（佐博伏）于2011年在美国上市，2017年在中国上市，适应症为用于治疗BRAFV600突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤。在国外，还被批准用于治疗脂质性肉芽肿病和朗格罕细胞组织细胞增生症。
02
III期临床试验（NCT01689519）
近年来，研究主要集中在维莫非尼的组合疗法上，尤其是联合MEK抑制剂（比如Cobimetinib，考比替尼），因为BRAF和MEK属于同一条信号通路。研究结果显示，联合组的中位无进展生存期为9.9个月，对照组为6.2个月。总生存期的中期分析显示，联合组的9个月存活率为81％，对照组为73％。但联合用药组的不良反应发生率也较高。
2015年，美国FDA批准了维莫非尼和考比替尼的组合疗法，用于治疗晚期黑色素瘤。我们也期待这个组合能尽快在中国获批。
1、用药剂量与用药时间严格遵照医嘱；
2、若服药后呕吐，则不要追加剂量；只需按计划服用后续药物；
3、若漏服，则需在记起来时马上补服，若漏服剂次与下次服药间隔时间不足4小时，则无需补服，直接按计划服用后续药物。
1、治疗期间，忌食生冷硬及刺激性、不易消化的食物；
2、少食多餐，多饮水
3、可同时服用促进胃肠蠕动的药物；
4、呕吐严重，请及时就医。
1、少食多餐，进食少含钾的食物；
2、忌食生冷，注意补充水电解质；
3、严重腹泻需及时就医，考虑肠外营养。
1、温水擦浴
2、四肢大动脉处冰敷
3、口服温开水
4、采用冰帽或冰袋冷敷头部
5、体温38.5℃以上给予药物退热处理。
1、皮肤干燥区域使用不含酒精的保湿霜
2、使用不影响皮肤PH值得温和清洁品
3、痤疮样皮疹给予多西环素或米诺环素外用
4、非痤疮样皮疹给予局部糖皮质激素软膏外用
5、瘙痒严重可口服或局部使用抗组胺药。建议冷敷局部
6、脱屑时建议采用后的润肤霜及温和肥皂
7、毛囊角化者局部使用角质分解剂（水杨酸或20%-40%尿素膏、润肤霜或糖皮质激素。）
光过敏：由紫外线A导致，在治疗早期出现，中位时间时间是1.7周，阳光暴晒24小时内出现。
1、建议患者避免不必要的阳光暴晒
2、使用广谱的防晒霜和润唇膏，防晒系数至少30，外出前30分钟涂抹
3、阴天、冬季、室内（穿透玻璃的紫外线）仍需注意遮蔽及防晒。
1、定期给手脚涂抹润肤霜；
2、避免接触刺激皮肤的物品（如香水、酒精）
3、避免穿紧身、刺激或不合身的衣服和鞋子
4、避免重复活动或长时间待在一处
5、避免手足受压，摩擦或极端温度。
1、受累关节部位热敷，冰敷，热水浴
2、局部镇痛药物
3、严重和使人衰弱的关节痛可考虑短程全身糖皮质激素治疗
遵医嘱服用相应保肝药物必要时静脉点滴，尽量避免使用对肝功能有损伤的药物。
参考文献
1.Improved survivalwith vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med2011;364:2507-2516
2.Combined Vemurafeniband Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med 2014; 371:1867-1876
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